瑞戈非尼在体外和体内均有效对抗神经母细胞瘤

2022年4月3日14:01:39 发表评论
摘要

  瑞戈非尼( regorafenib )是多种激酶的抑制剂,在神经母细胞瘤肿瘤中具有异常表达和活性,在神经母细胞瘤的发病机制中具有潜在作用。   方法:   

  瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)是多种激酶的抑制剂,在神经母细胞瘤肿瘤中具有异常表达和活性,在神经母细胞瘤的发病机制中具有潜在作用。

  方式:

  我们评估了用瑞戈非尼(regorafenib)处置的神经母细胞瘤细胞的细胞活力和融合度,并分析了处置过的细胞的凋亡和细胞周期进程。我们使用原位异种移植模型在体内评估了瑞戈非尼(regorafenib)的治疗效果。我们评估了瑞戈非尼(regorafenib)介导的激酶靶点抑制作用,并对用瑞戈非尼(regorafenib)医治的神经母细胞瘤细胞进行了反相蛋白阵列 (RPPA) 分析。最后,我们评估了瑞戈非尼(regorafenib)和 13-顺式-视黄酸的组合对细胞内讯号传导的功效和作用。

  结果:

  瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)医治导致神经母细胞瘤细胞活力和融合度减少,同时诱导细胞凋亡和细胞周期停滞。瑞戈非尼(regorafenib)医治通过 RAS/MAPK、PI3K/Akt/mTOR 和 Fos/Jun 通路抑制已知受体酪氨酸激酶靶
瑞戈非尼在体外和体内均有效对抗神经母细胞瘤
向 RET 和 PDGFRβ 以及细胞内讯号传导。瑞戈非尼(regorafenib)在体内对神经母细胞瘤有效,与瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)单独使用相比,瑞戈非尼(regorafenib)和 13-顺式-视黄酸的组合显示出增强的功效。

  结论:

  瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)对多个细胞内讯号通路的影响以及与 13-顺式 -视黄酸联用时的潜在额外功效代表了开发结合瑞戈非尼(regorafenib)医治神经母细胞瘤少儿的医治方案的机遇。

  患有高度危险和重复发性神经母细胞瘤的少儿需要新的医治策略,针对相关激酶和讯号通路组合的医治可能对神经母细胞瘤有效。我们已经证明,新型多激酶抑制剂瑞戈非尼(regorafenib)通过诱导细胞凋亡和细胞周期停滞对神经母细胞瘤细胞系和肿瘤有效,并且我们进一步证明了瑞戈非尼(regorafenib)抑制细胞表面受体激酶和许多关键的细胞内讯号通路。我们的结果还证明了瑞戈非尼(regorafenib)和 13-顺式-视黄酸组合的功效。最后,我们的结果确定了被瑞戈非尼(regorafenib)抑制或激活的神经母细胞瘤细胞中的关键细胞内讯号通路,13-顺式视黄酸和瑞戈非尼(regorafenib)与 13-顺式视黄酸的组合,并确定可能代表医治抵抗机制的其他靶点。

  神经母细胞瘤细胞和原代肿瘤表达宽范围的生长因子和受体激酶代表潜在的医治靶标,和regorafenib是显示出抑制了一些有关的神经母细胞瘤的发病机制,包括VEGFR1-3激酶的新颖激酶抑制剂,C-试剂盒、TIE-2、PDGFRβ、FGFR1、RET、RAF1、BRAF 和 p38 MAPK。这两种神经母细胞瘤细胞系和患病者肿瘤已经显示表达该RET受体酪氨酸激酶,和RET的表达和活性二者诱导神经母细胞瘤肿瘤发生在转基因小鼠和提高转移扩散,表明 RET 抑制可能有助于瑞戈非尼(regorafenib)对神经母细胞瘤的治疗效果。其它受体激酶,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族,血小板衍生的生长因子β受体(PDGFRβ),也被连接到神经母细胞瘤的发病机制,这表明激酶抑制剂例如可以靶向多种关键激酶的瑞戈非尼(regorafenib)可能对神经母细胞瘤有效,需要进一步研究来阐明这些激酶在神经母细胞瘤肿瘤对瑞戈非尼(regorafenib)的反应中的相对作用。

  我们的结果进一步证明,在用瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)医治后,神经母细胞瘤细胞中许多其他讯号通路的活性发生了变化,包括 PI3K/mTOR/Akt 和 Fos/Jun 通路。PI3K/mTOR/Akt 通路在神经母细胞瘤发病机制中的作用已经得到很好的证实,项评估 PI3K/mTOR/Akt 讯号抑制剂治疗效果的初期临床实验已证明对少儿神经母细胞瘤有效。尽管最近的研究已经确定了 Jun 激酶 (JNK) 讯号在神经母细胞瘤分化中的作用,但对通过 Fos/Jun 通路的讯号传导在神经母细胞瘤发病机制中的作用了解较少,神经母细胞瘤的计算模型证明了 JNK 讯号传导与患病者存活之间的关联。在其他成人和少儿恶性肿瘤模型中抑制这些通路的功效以前没有报道过,并且这些通路在神经母细胞瘤细胞对瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)的反应中的详细作用是未知的。我们的结果显示了长期、坚持的瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)暴露对神经母细胞瘤细胞内讯号传导的影响,这可能与暴露于稳态药品水平的神经母细胞瘤患病者更相关,这表明观察到的讯号通路活性的变化也可能代表耐受药物机制。此外,瑞戈非尼(regorafenib)还可能抑制我们筛选研究中未评估的其他细胞内靶标。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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