瑞博西尼(Ribociclib)对肾细胞癌的抑制作用

2022年10月12日18:44:55瑞博西尼(Ribociclib)对肾细胞癌的抑制作用已关闭评论

肾细胞癌 (RCC) 是最具侵袭性的泌尿生殖系统恶性肿瘤,对目前的医治方式具有抗性。确定在亚致命浓度下提高 RCC 标准医治药品治疗效果的药品是一种替代医治策略。瑞博西尼(Ribociclib)是一种可口服的细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 抑制剂,已被批准用于医治乳腺癌。在这项工作中,我们证明了临床上可高达的浓度的 ribociclib 抑制了 9 个测试 RCC 细胞系中的 7 个的增殖,IC50范围从 76 到 280 nM。此外,ribociclib 诱导 RCC 细胞凋亡,但与其抗增殖活性相比效力较低。ribociclib 与化学疗法或免疫医治剂的组合在 RCC 细胞系中具有协同作用。值得注意的是,瑞博西尼(Ribociclib) 通过保留正常肾细胞和成纤维细胞显示出选择性抗 RCC 活性。与体外研究结果一致,ribociclib 在不会导致小鼠毒性的剂量下抑制 RCC 生长并增强体内RCC 标准医治药品的治疗效果。从机制上讲,我们表明 ribociclib 在不同位点显着抑制成视网膜细胞瘤蛋白 (Rb) 的磷酸化,从而抑制 RCC 细胞中 E2F 靶基因的转录。我们的发现通过抑制 CDK4/6-cyclin D/Rb 通路,明白地证明了瑞博西尼(Ribociclib)在 RCC 临床前模型中的效力和选择性。我们的研究结果支持一项在 RCC 中联合 ribociclib 与化学/免疫治疗方法的临床实验。

瑞博西尼(Ribociclib)对肾细胞癌的抑制作用

在过去十年中,RCC 的医治方案从有限的医治方案迅速演变为包括激酶和免疫检测点抑制剂和细胞因子的医治方案。当代研究现如今专注于联合医治,以最大限度地提高治疗效果并最大限度地降低毒性。为了确定与标准医学护理药品组合具有互补或协同作用的药品,我们研究了临床上现有的具有已知靶点的药品,这些药品在 RCC 中起重要作用。由于大家都知道的药理学和毒性分析,FDA 批准的药品相对于研究化合物的一个显着优势是快速的临床转化。我们初期的工作表明,抗病毒药品利巴韦林通过抑制真核翻译起始因子 4E 与 RCC 的化学疗法和免疫治疗方法协同作用。在使用细胞培养和异种移植小鼠模型的本研究中,我们发现 ribociclib 对 CDK4/6-cyclin D-Rb 通路的抑制增强了 5-FU 和 IFN-α的功效,并显示出选择性抗 RCC 活性。

瑞博西尼(Ribociclib)对肾细胞癌的抑制作用

我们表明瑞博西尼(Ribociclib)是 RCC 医治的潜在候选者,因为临床上可高达的浓度 (1) 的 ribociclib 有效抑制多种 RCC 细胞系的生长。(2) 通过保留正常细胞表现出选择性的抗 RCC 活性,和 (3) 显着增强了化学疗法和免疫医治剂对小鼠的抑制作用,而不会引发起毒性。ribociclib 作为单一药品的选择性抗 RCC 活性与 CDK4/6 通路在恶性肿瘤的增殖和进展中起着至关重要的作用并作为各种人类癌症的有希望的医治靶点的事实一致.ribociclib 与其他恶性肿瘤药物在 RCC 中的协同作用也得到了先前工作的支持,表明 ribociclib 是临床前恶性肿瘤模型中的多功能组合伙伴。Ribociclib、palbociclib 和 abemaciclib 是口服给药的 CDK4/6 小分子抑制剂。此外,ribociclib 在抑制 CDK4 和 CDK6 方面具有与 palbociclib 相似的效力,而胃肠道毒性比 abemaciclib 小。除了乳腺癌,目前越来越多的临床实验正在研究 ribociclib 在其他类别恶性肿瘤中的治疗效果,包括肺癌、卵巢癌和晚后期神经内分泌肿瘤。我们的研究结果可能会加速关于 ribociclib 和标准医治药品在 RCC 患病者中的安全特性和有效性的临床实验的启动。

瑞博西尼(Ribociclib)对肾细胞癌的抑制作用

细胞周期蛋白 D-CDK4/6 活性的主要功能是在 Ser807/811 和 Ser795 等位点启动 Rb 的磷酸化,引发 Rb 的功能失活,随后释放 E2F 转录因子,从而驱动支持 DNA 合成的基因表达和 S 期进展。ribociclib 在 RCC 中的分子作用机制是通过抑制 CDK4/6-cyclin D1-Rb 通路,如我们的研究结果所示:瑞博西尼(Ribociclib)抑制 Rb 在 Ser807/811 和 Ser795 处的磷酸化,ribociclib 减少 E2F 靶基因的转录水平,和瑞博西尼(Ribociclib)不影响 Rb 磷酸化和 E2F 靶基因在对 ribociclib 耐受药物的 RCC 细胞中的 mRNA 水平。有趣的是,并非所有测试的 RCC 细胞系都对 ribociclib 敏感。Finn 等人 报道了类似的现象。和洛根等人。只有一些具有某些亚型和分子特点的乳腺癌和 RCC 细胞系对 palbociclib 敏感。一致地,在我们的研究中确定的抗性 RCC 细胞系,如 CaKi-1 和 A498,也对 palbociclib 具有抗性。CCD1103 对 ribociclib 的不敏感性很可能是由于 E6/E7 的表达,这会破坏 p53 和 Rb 通路的完整性并使它们失去功能。尽管 RCC 细胞对 CDK4/6 抑制剂的敏感性与许多要素有关,包括 p16、p15、Rb1 和 E2F1 的表达,我们推测正常细胞和 RCC 细胞之间存在选择性的可能原理可能是正常细胞在增殖和存活方面对 CDK4/6-p16-Rb 轴的依赖阶段低于 RCC 细胞。金等人。显示 ribociclib 在 CDK4 依赖性细胞系中比在 CDK6 依赖性细胞系中更活跃。在我们的研究中,CaKi-1 和 A498 细胞对 ribociclib 具有抗性,因为 ribociclib 不影响 Rb 的磷酸化,尽管这些细胞表达 Rb。这表明单独的 Rb 不能预测对瑞博西尼(Ribociclib)的反应,(2) CDK4/6 中的潜在突变导致结合和激酶抑制的丧失,以及 (3) 其他机制在抗性 RCC 细胞系中驱动 Rb 过度磷酸化。

总之,我们的工作首次证明了瑞博西尼(Ribociclib)与 RCC 标准医治药品在临床前环境中的选择性和协同作用。鉴于有关药品分子靶标、毒性和药代动力学的大家都知道的信息,Ribociclib 比许多其他研究化合物具有优势。我们的研究结果支持在临床环境中对 RCC 中的 ribociclib 进行进一步研究。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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