瑞戈非尼(Regorafenib)在体外和体内对神经母细胞瘤有效

2022年10月13日17:34:51瑞戈非尼(Regorafenib)在体外和体内对神经母细胞瘤有效已关闭评论

瑞戈非尼(Regorafenib)是一种在神经母细胞瘤中具有异常表达和活性的多种激酶的抑制剂,在神经母细胞瘤发病机制中具有潜在作用。

瑞戈非尼(Regorafenib)在体外和体内对神经母细胞瘤有效

方式

瑞戈非尼(Regorafenib)在体外和体内对神经母细胞瘤有效

我们评估了用瑞戈非尼(Regorafenib)处置的神经母细胞瘤细胞的细胞活力和融合度,并分析了处置过的细胞的凋亡和细胞周期进程。我们使用原位异种移植模型评估了瑞戈非尼在体内的治疗效果。我们评估了瑞格非尼介导的激酶靶点抑制作用,并对用瑞格非尼处置的神经母细胞瘤细胞进行了反相蛋白阵列 (RPPA) 分析。最后,我们评估了瑞戈非尼和 13-顺-维甲酸联用对细胞内讯号传导的功效和影响。

瑞戈非尼(Regorafenib)在体外和体内对神经母细胞瘤有效

结果

瑞戈非尼(Regorafenib)医治导致神经母细胞瘤细胞活力和融合减少,同时诱导细胞凋亡和细胞周期停滞。Regorafenib 医治通过 RAS/MAPK、PI3K/Akt/mTOR 和 Fos/Jun 途径抑制已知受体酪氨酸激酶靶标 RET 和 PDGFRβ 和细胞内讯号传导。瑞戈非尼在体内对神经母细胞瘤肿瘤有效,与单独使用瑞戈非尼相比,瑞戈非尼和 13-顺-维甲酸的组合显示出增强的治疗效果。

结论

瑞戈非尼(Regorafenib)对多种细胞内讯号通路的影响以及与 13-顺式-维甲酸联用时潜在的额外治疗效果代表了开发包含瑞戈非尼医治神经母细胞瘤少儿的医治方案的机遇。

患有高度危险和重复发性神经母细胞瘤的少儿需要新的医治策略,针对相关激酶和讯号通路组合的治疗方法可能对神经母细胞瘤有效。我们已经证明,新型多激酶抑制剂瑞戈非尼(Regorafenib)通过诱导细胞凋亡和细胞周期停滞对神经母细胞瘤细胞系和肿瘤有效,我们进一步证明瑞戈非尼抑制细胞表面受体激酶和许多关键的细胞内讯号通路。我们的结果还证明了瑞戈非尼(Regorafenib)和 13-顺-维甲酸联合使用药的功效。最后,我们的结果确定了神经母细胞瘤细胞中被瑞戈非尼抑制或激活的关键细胞内讯号通路,13-顺-维甲酸和瑞戈非尼与 13-顺-维甲酸的组合,并确定可能代表医治耐受药物机制的其他靶点。

神经母细胞瘤细胞和原发性肿瘤表达代表潜在医治靶点的多种生长因子和受体激酶,瑞戈非尼(Regorafenib)是一种新型激酶抑制剂,可抑制许多与神经母细胞瘤发病机制相关的激酶,包括 VEGFR1-3、c-试剂盒、TIE-2、PDGFRβ、FGFR1、RET、RAF1、BRAF 和 p38 MAPK。21神经母细胞瘤细胞系和患病者肿瘤均已显示表达 RET 受体酪氨酸激酶,和RET表达和活性均在转基因小鼠中诱导神经母细胞瘤肿瘤发生并增强转移扩散,表明 RET 抑制可能有助于瑞戈非尼对神经母细胞瘤的治疗效果。其他受体激酶,包括血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 家族和血小板衍生生长因子-β 受体 ( PDGFRβ) ,也与神经母细胞瘤发病机制有关,表明激酶抑制剂例如可以靶向多种关键激酶的瑞戈非尼可能对神经母细胞瘤有效,需要进一步研究来阐明这些激酶在神经母细胞瘤肿瘤对瑞戈非尼的反应中的相对作用。

与同源受体酪氨酸激酶结合的配体导致受体激活并延长 PI3K/mTOR/Akt、JAK/STAT 和 RAS/MAPK 通路等下游细胞内讯号传导活性。RAS/MAPK 通路讯号转导与多种成人和少儿癌症有关,但 RAS/MAPK 通路活性在神经母细胞瘤发展和进展中的相关联性尚不明白。神经母细胞瘤肿瘤缺乏致癌突变,在医治开始前,不到 5% 的神经母细胞瘤患病者肿瘤中发现了激活 RAS-MAPK 通路突变。然而,导致 RAS-MAPK 通路讯号传导延长的突变在重复发性神经母细胞瘤患病者的肿瘤中更为常见,这表明 RAS-MAPK 通路抑制剂可能对重复发性疾病最有效,我们的数据表明瑞戈非尼是可以抑制 RAS-MAPK 通路讯号传导表明在重复发性神经母细胞瘤少儿中具有潜在的医治作用。

我们的研究结果进一步证明了瑞戈非尼(Regorafenib)医治后神经母细胞瘤细胞中许多其他讯号通路活性的改变,包括 PI3K/mTOR/Akt 和 Fos/Jun 通路。PI3K/mTOR/Akt 通路在神经母细胞瘤发病机制中的作用已得到充分确立,评估 PI3K/mTOR/Akt 讯号通路抑制剂治疗效果的初期临床实验已证明对神经母细胞瘤少儿有效。尽管最近的研究已经确定了 Jun 激酶 (JNK) 讯号在神经母细胞瘤分化中的作用,但通过 Fos/Jun 通路的讯号传导在神经母细胞瘤发病机制中的作用尚不明白,和神经母细胞瘤的计算模型证明了 JNK 讯号传导与患病者生存之间的关联。在其他成人和少儿恶性肿瘤模型中抑制这些途径的功效以前没有报道过,并且这些途径在神经母细胞瘤细胞对瑞戈非尼的反应中的详细作用尚不明白。我们的研究结果显示了长期、坚持的瑞戈非尼暴露对神经母细胞瘤细胞内讯号传导的影响,这可能与暴露于稳态药品水平的神经母细胞瘤患病者更相关,这表明观察到的讯号通路活性变化也可能代表耐受药物机制。此外,瑞戈非尼(Regorafenib)还可能抑制我们筛选研究中未评估的其他细胞内靶点,

我们的研究结果表明,所有测试的神经母细胞瘤细胞系都在相对狭窄的剂量范围内表现出对瑞戈非尼(Regorafenib)的反应,这表明药品反应的潜在共同机制,或可能存在多种重叠机制。瑞戈非尼已证明对成人和少儿实体瘤均有效,我们的结果证明了瑞格非尼对神经母细胞瘤的治疗效果与之前在许多成人和少儿肿瘤细胞系中观察到的瑞格非尼治疗效果相似。在患有晚后期实体瘤的成人中,瑞戈非尼医治具有良好的耐受性,并且瑞戈非尼已被 FDA 批准用于医治先前索拉非尼医治后的转移扩散性结直肠癌、晚后期胃肠道间质瘤 (GIST) 和进行性肝细胞癌。瑞戈非尼在少儿中的安全特性和有效性目前正在一项正在进行的 I 期临床实验中进行评估,但通常报告的成年患病者在批准剂量 160 毫克/d 连续 3 周后出现的毒性包括手足综合征、恶心、腹泻、体重减轻、疲劳和高血压,罕见的严重肝毒性病例。吃批准的瑞戈非尼剂量的成年患病者血清中瑞戈非尼峰值水平超过 9 μM,这在我们的体外 IC50值范围内。因此,在患有神经母细胞瘤的少儿中可能能够高达有效水平的瑞戈非尼,因此瑞戈非尼代表了进一步医治研究的良好候选者。

我们的研究结果表明,瑞戈非尼(Regorafenib)对神经母细胞瘤细胞系和异种移植肿瘤均有效,并表明瑞戈非尼可能是医治神经母细胞瘤少儿的有效方式,而对多种细胞内讯号通路的抑制可能是瑞戈非尼对神经母细胞瘤治疗效果的基础。随着 RET 和 RAS/MAPK 讯号在神经母细胞瘤发病机制中的既定作用,以及在这些研究和其他研究中确立的瑞戈非尼治疗效果,显然有必要对瑞戈非尼在神经母细胞瘤少儿中进行额外的临床前和临床测试。此外,瑞戈非尼和 13-cis-视黄酸可能有效,可用于新诊疗断定的高度危险神经母细胞瘤的维持医治或重复发性疾病的医治。

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