拜万戈(stivarga)、瑞戈非尼(regorafenib)联合一线化学疗法医治转移扩散性食管胃癌-

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摘要

  血管生成对胃食管腺癌的生长和转移至关重要。 拜万戈 /瑞戈非尼是一种针对血管生成和基质受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。我们评估了瑞戈非尼是否增强了转移性食管胃

  血管生成对胃食管腺癌的生长和转移扩散至关重要。拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)是一种针对血管生成和基质受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。我们评估了瑞戈非尼(regorafenib)是否增强了转移扩散性食管胃癌一线化学疗法的抗癌作用。

  材料和方式

  先前未经医治的转移扩散性胃食管腺癌患病者每 14 天接受 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂 (mFOLFOX6) 医治,并在每个 14 天周期的第 4 至 10 天每日接受 160 毫克 瑞戈非尼(regorafenib)。主要终点是 6 个月无进展生存期(PFS)。为了确定结果的预测性生物标志物,我们检测了测序预处置肿瘤的基因组特点与 PFS 之间的相关联性。

  结果

  在 2013 年 8 月至 2014 年 11 月时间段,36 名转移扩散性食管胃癌患病者被纳入这项单中心 II 期研究 (NCT01913639)。常见的 3-4 级医治相关不良(系统自动过滤词)是中性粒细胞降低症 (36%)、白细胞降低症 (11%) 和高血压 (8%)。6 个月 PFS 为 53%(95% 置信区间 [CI],38%–71%),客观缓解率为 54%(95% CI,37%–70%),疾病控制率为 77 %(95% CI,67%–94%)。下一代测序未发现任何与反应显着相关的基因组改变,并且同源重组缺陷与铂类化学疗法的 PFS 之间没有关系。

  结论

  与一线 FOLFOX 联用拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)(一周上 - 停一星期)耐受性良好,但相对于历史对照而言,6 个月 PFS 没有改善。

  尽管采用了现代全身医治方案,转移扩散性食管胃癌的预后仍然很差。这项 II 期试验表明,拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)和 FOLFOX 的组合耐受性良好,但不会延长转移扩散性食管胃癌一线化学疗法的治疗效果。值得注意的是,最近报道的数据表明瑞戈非尼(regorafenib)和 PD-1 抑制剂 nivolumab 之间存在潜在的协同作用。由于这项研究表明瑞格非尼加 FOLFOX 是安全的,并且联合化学疗法和免疫医治显示出良好的毒性特点,未来将免疫医治与瑞格非尼和化学疗法联合的研究可能是可行的。

  在这项评估拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)与一线化学疗法医治转移扩散性 EG 腺癌患病者的 II 期试验中,该组合显示出可控的安全特性,并显示出临床活性,6 个月 PFS 为 53% (95% CI, 38%–71%) .尽管该 PFS 高于仅接受化学疗法的历史对照,但该试验未高达其预先设定的终点,需要考虑进一步研究。

  临床前和临床数据表明,几种生长因子调节血管生成以促进癌细胞生长和转移扩散,包括 ramucirumab 和拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)在内的抗血管生成剂已证明可作为 EG 癌的二线或三线医治。然而,我们的研究延长了越来越多的工作,表明在一线化学疗法中添加抗血管生成医治缺乏生存好处。在 III 期 AVAGAST 试验中,贝伐单抗联合化学疗法在 PFS 和 ORR 方面产生了小的改善,但与单独化学疗法相比没有生存收益
拜万戈(stivarga)、瑞戈非尼(regorafenib)联合一线化学疗法医治转移扩散性食管胃癌-
。同样,最近报道的随机、安慰剂对照 III 期 RAINFALL 试验发现,在顺铂/氟嘧啶中加入雷莫芦单抗并不能改善 OS。将雷莫芦单抗添加到 FOLFOX 或 S1 加奥沙利铂时,II 期研究也没有发现好处。尽管拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)除 VEGFR2 外还靶向多种激酶,但这种更广泛的活性似乎并未转化为更好的临床活性。因此,抗血管生成药品作为 EG 癌一线医治的明确好处尚未得到证实。

  这种在一线 EG 恶性肿瘤医治中缺乏治疗效果的分子基础尚不明白。一种可能的解释是一线化学疗法选择了对血管生成抑制剂更敏感的肿瘤。与这一概念一致,有几种肿瘤类别的临床前数据表明,铂耐受药物性增强了血管生成因子(如 VEGF)的分泌或依赖性。此外,化学疗法主链可能会调节血管生成阻断的效果,因为雷莫芦单抗与紫杉醇联合医治 EG 癌已显示出临床好处,但与铂类为基础的方案则没有。多项研究表明,紫杉醇具有抗血管生成特性,和体内动物数据表明,紫杉醇强烈动员内皮前体,而顺铂没有。最后,接受二线医治的患病者可能对化学疗法无效,因此与一线医治相比,我们可能会观察到血管生成阻断的效果更大。具体的探索性分析可能有助于阐明对血管生成抑制的反应和抵抗机制。

  使用我们的 NGS 小组,我们首次展示了接受瑞戈非尼(regorafenib)医治的患病者的 EG 恶性肿瘤的广泛基因组特点。我们的队列富含 CIN 肿瘤,而 GS 和 MSI-H 亚型区别罕见或不存在。这些数据与转移扩散灶中 MSI-H 肿瘤的发生率低于局部 EG 癌的发生率,以及在西方人群中报告的 CIN GEJ 肿瘤的较高患病率一致。我们确定了 6 名ERBB2扩增患病者,尽管根据临床标准(免疫组织化学 [IHC] 和/或荧光原位杂交 [FISH] 阳性),只有 3 名患病者是 HER2 阳性。NGS 和 IHC/FISH 之间的这种 HER2 不一致可能部分归因于肿瘤异质性,正如我们之前所证明的。

  尽管我们的研究表明,拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)不会延长转移扩散性 EG 癌一线化学疗法的治疗效果,但 FOLFOX 加瑞戈非尼(regorafenib)的方案耐受性良好,并且可能适合与其他全身医治(如免疫医治)联用。例如,在一项 III 期试验中,单药 nivolumab 在化学疗法难治性转移扩散性胃癌患病者中的缓解率为 11%;然而,令人印象深刻的是,最近报道的一项 Ib 期研究 (NCT03406871) 将瑞戈非尼(regorafenib)和纳武利尤单抗联合用于既往接受过医治的胃癌患病者的反应率为 44% 。尽管这些数据需要在更大的队列中进行验证,但它们表明瑞戈非尼(regorafenib)可能与免疫治疗方法具有协同作用。此外,检测点抑制剂已安全地与化学疗法联用。尽管最近报道的 KEYNOTE 62 试验并未发现将派姆单抗添加到晚后期 EG 癌一线化学疗法中的好处,但该研究使用顺铂加氟嘧啶作为化学疗法骨架。重要的是,多项研究表明,奥沙利铂会诱导免疫细胞去世,而顺铂不会自行激活免疫细胞去世,尽管可能具有相似的作用机制。因此,等待对比一线氟嘧啶和奥沙利铂加纳武利尤单抗与氟嘧啶和奥沙利铂的 III 期 CheckMate649 试验 (NCT02872116)的结果将会很有趣。与顺铂相比,奥沙利铂可能是联合化学免疫医治方案中更好的化学疗法骨架。因此,未来评估免疫治疗方法与瑞格非尼和 FOLFOX 联合医治的潜在好处的试验可能是可行的和有必要的。

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