怎样克服瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)的耐受药物性-

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摘要

  对靶向治疗的内在和获得性耐药是癌症的一个重要临床问题。我们之前表明,对用于治疗结直肠癌 (CRC) 患者的多激酶抑制剂 瑞戈非尼 (regorafenib)

  对靶向医治的内在和获得性耐受药物是恶性肿瘤的一个重要临床问题。我们之前表明,对用于医治结直肠癌 (CRC) 患病者的多激酶抑制剂瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)的耐受药物性可能是由肿瘤抑制因子FBW7的突变引发起的,该突变阻断了促生存 Bcl-2 家族蛋白 Mcl-1 的降解。我们测试了是否能够使用 Mcl-1 抑制来开发一种精准的联合治疗方法来克服瑞戈非尼(regorafenib)耐受药物性。

  方式:小分子 Mcl-1 抑制剂在具有不可降解 Mcl-1 敲入 (KI) 的 CRC 细胞上进行了测试。Mcl-1 抑制剂对瑞戈非尼(regorafenib)敏感性的影响在FBW7突变体和野生型 (WT) CRC 细胞和肿瘤,以及由于富集的FBW7突变而具有获得性瑞戈非尼(regorafenib)耐受药物性的那些细胞和肿瘤中测定。此外,通过建立和分析FBW7突变体和 -WT 患病者衍生的类器官 (PDO) 和异种移植物 (PDX) 肿瘤模型来探索转化潜力。

  结果:我们发现, S63845等高效且特异性的 Mcl-1 抑制剂通过在多个瑞格非尼耐受药物 CRC 模型中恢复细胞凋亡来克服瑞格非尼耐受药物性。Mcl-1 抑制在体外和体内使具有内在和获得性瑞戈非尼(regorafenib)耐受药物性的 CRC 肿瘤重新敏感,包括那些具有FBW7突变的肿瘤。重要的是,Mcl-1 抑制也使FBW7突变 PDO 和 PDX 模型对瑞格非尼敏感。相反,Mcl-1 抑制对FBW7-WT CRC 没有影响。

  结论:我们的研究结果表明,Mcl-1 抑制剂能够通过恢复细胞凋亡反应来克服 CRC 中内在和获得性瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)耐受药物性。FBW7突变可能是预测对瑞戈非尼(regorafenib)/Mcl-1 抑制剂组合反应的潜在生物标志物。

  转移扩散性 CRC 是最致死的恶性肿瘤之一,其特征是预后差,五年生存几率低,仅为 11%。转移扩散性 CRC 患病者通常接受常规细胞毒性化学疗法、靶向医治,最近还接受抗 PD-1 免疫医治。然而,大多数 CRC 要么天生对医治不敏感,要么在重复发时获得耐受药物性。迫切需要开发新的和更有效的 CRC 治疗方法,特殊是对于那些对现有治疗方法有内在或获得性耐受药物性的患病者。

  我们来自同基因细胞系、异种移植物和患病者衍生模型的结果表明,抑制 Mcl-1 是使对瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)具有内在和获得性耐受药物性的 CRC 重新敏感的有效方式。瑞戈非尼(regorafenib)是一种多激酶抑制剂,被批准用于医治 CRC 和其他胃肠道癌症。瑞戈非尼(regorafenib)的抗癌活性依赖于抗凋亡蛋白 Mcl-1的降解。异常的 Mcl-1 表达经常在 CRC 中发现,并且与晚后期肿瘤分期、淋巴结转移扩散、对化学疗法的耐受药物性和患病者生存几率低显着相关。阻断 Mcl- 1降解消除了 CRC 细胞对各种抗肿瘤剂的反应,例如不同激酶的抑制剂、热休克蛋白和组蛋白脱乙酰酶。靶向促生存 Bcl-2 家族蛋白导致最近批准了 Bcl-2 选择性抑制剂 Venetoclax。然而,缺乏 Mcl-1 结合限制了 Venetoclax 和其他 Bcl-2 抑制剂的应用,并且 Mcl-1 的积累会导致对这些抑制剂的耐受药物性。总之,这些研究提供了令人信服的证据,证明 Mcl-1 是针对 CRC 和其他实体瘤的有吸引力的医治靶点,尤其是那些对其他治疗方法无效的肿瘤。

  观察到的 WT 和FBW7突变 CRC 之间的差异表明FBW7状态对于确定对瑞戈非尼(regorafenib)/Mcl-1 抑制剂组合的反应至关重要。FBW7在人类恶性肿瘤中经常发生突变,包括 10-15% 的 CRC。FBW7突变在确定癌细胞的医治反应中具有广泛的功能作用,并且能够调节对白血病细胞中 γ 分泌酶抑制剂的反应、对鳞状肿瘤细胞中
怎样克服瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)的耐受药物性-
的组蛋白脱乙酰酶抑制剂以及对 CRC 细胞中的抗有丝分裂药品的反应。FBW7编码一种 F-box 蛋白,作为 SCF 型泛素连接酶复合物的底物受体。除了 Mcl-1,FBW7 还介导其他底物的泛素化和降解,包括 Jun、Myc、cyclin E 和 Notch。由于 FBW7 的多功能性,相同的突变可能会产生高度可变的结果,详细取决于肿瘤类别和医治类别。因此,有必要了解FBW7突变的确切功能作用,以探索它们作为医治反应生物标志物的用途。

  总之,我们证明 Mcl-1 抑制剂可用于克服突变体-FBW7驱动的瑞戈非尼(regorafenib)(regorafenib)耐受药物性,并有助于开发一种改善 CRC 医治的精确治疗方法。这种策略的潜在用途需要在临床研究中进一步评估,以确定这种组合的安全特性和有效性,以及FBW7突变和 Mcl-1 水平预测医治反应的效用。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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