预测瑞戈非尼(regorafenib)、瑞格非尼敏感性的标志物-

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摘要

  尽管 瑞戈非尼 /瑞格非尼已证明在转移性结直肠和胃肠道间质瘤患者中具有生存优势,但尚未确定可用于预测瑞戈非尼/瑞格非尼敏感性的可靠生物标志物。在这里,我们研

  尽管瑞戈非尼(regorafenib)/瑞格非尼已证明在转移扩散性结直肠和胃肠道间质瘤患病者中具有生存优势,但尚未确定可用于预测瑞戈非尼(regorafenib)/瑞格非尼敏感性的可靠生物标志物。在这里,我们研究了瑞戈非尼(regorafenib)在胃癌和结直肠癌细胞中的临床前活性,以确定与瑞戈非尼(regorafenib)敏感性相关的基因改变。瑞戈非尼(regorafenib)靶分子的突变谱和拷贝数分析表明,成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 的扩增是唯一与体外对瑞戈非尼(regorafenib)敏感性相关的基因改变。瑞戈非尼(regorafenib)以剂量依赖性方法有效抑制FGFR2 及其下游讯号分子的磷酸化,并在FGFR2 扩增的细胞。Regorafenib诱导G1阻滞(SNU-16,KATO-III)和细胞凋亡(NCI-H716);然而,在没有FGFR2 扩增的细胞系中没有观察到显着变化。在SNU‐16 小鼠异种移植物中,与对照载体医治相比,瑞戈非尼(regorafenib)显着抑制了肿瘤生长、增殖和FGFR讯号传导。Regorafenib有效废除激活FGFR在2讯号FGFR2扩增胃癌和结直肠癌,因此,能够考虑整合到医治的患病者FGFR2-扩增的胃癌和结直肠癌。

  在这项研究中,我们证明了在 FGFR2 扩增的恶性肿瘤中抑制 FGFR 讯号可能是瑞戈非尼(regorafenib)/瑞格非尼在结直肠癌和胃癌中的临床前和临床评估中证明的抗癌活性机制之一。

  FGFR 讯号在癌细胞增殖、迁移、血管生成和存活中起着至关重要的作用。最近的研究发现越来越多的证据表明,除了作为抗 VEGF 治疗方法的逃逸机制外,失调的 FGFR 还能够作为驱动某些肿瘤类别的致癌基因,以细胞自主方法发挥作用,以维持癌细胞的恶性特性。当 FGFR 发生突变或扩增时,下游通路的异常激活会导致细胞发生有丝分裂、间充质和抗凋亡反应。临床前模型中的敲低研究和选择性药理学抑制相结合,证实 FGFR 是恶性肿瘤医治干预的有吸引力的靶点。

  FGFR 扩增在多种恶性肿瘤中均有报道,包括雌激素受体阳性乳腺癌和鳞状细胞肺癌中的 FGFR1 扩增,以及三阴性乳腺癌和胃癌中的 FGFR2 扩增。最近,包括恶性肿瘤基因组图谱 (TCGA
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) 全外显子组测序和阵列综合基因组杂交研究在内的大规模基因组数据确定,9% 的 GC 患病者存在 FGFR2 改变,并且它是 GC 中最常见的基因改变之一。 值得注意的是,FGFR2 扩增主要发生在基因组稳定的恶性肿瘤或染色体不稳定的恶性肿瘤中。胃癌中扩增的发生率估计约为 5-10%。因此,人们对 FGFR2 作为 FGFR2 扩增型胃癌的医治靶点有着浓厚的兴趣,并且 FGFR 抑制剂的临床前和临床评估正在积极进行中。在包括结直肠癌、肝细胞癌和胰胆管癌在内的其他类别的胃肠道恶性肿瘤中,FGFR2 扩增并不经常被证明。然而,FGFR4 最近被认为是结直肠癌耐受药物的潜在介质,即使在其他类别的胃肠癌中,通过 FGFR 的讯号传导可能仍然很重要。

  在我们的研究中,我们证明了瑞戈非尼(regorafenib)可有效抑制 FGFR 讯号传导并在 FGFR2 扩增的胃癌和结直肠癌细胞系中发挥抗癌活性。这项研究的局限性在于,仅对在异种移植物中成功形成肿瘤的 SNU-16 细胞系进行了体内实验,我们没有评估瑞戈非尼(regorafenib)在接受该药品医治的患病者中的活性。然而,尽管瑞戈非尼(regorafenib)/瑞格非尼不是FGFR2受体酪氨酸激酶的特异性抑制剂,表明瑞格非尼抗癌活性在小于1.5μ临床相关浓度米在这个研究中。目前,还没有针对 FGFR2 扩增的恶性肿瘤的成熟药品。尽管临床前数据表明 FGFR 抑制剂在 FGFR2 扩增的恶性肿瘤中具有抗癌活性,但评估治疗效果和安全特性的临床实验未能证明 FGFR 抑制剂在 FGFR2 扩增的恶性肿瘤中的临床好处。尽管与特定的 FGFR 抑制剂相比,瑞戈非尼(regorafenib)不被认为是更有效的 FGFR 抑制剂,但即使在接受大量医治的患病者中,瑞戈非尼(regorafenib)也是一种耐受性相对较好的药品。瑞戈非尼(regorafenib)被广泛用作多种恶性肿瘤的主要化学疗法药品之一。因此,我们认为瑞戈非尼(regorafenib)可能对 FGFR2 扩增的恶性肿瘤患病者有效,并可能被纳入针对此类恶性肿瘤的医治中。瑞格非尼在 FGFR2 扩增的结直肠癌和胃癌中的临床评估是有必要的。

  总之,我们证明 FGFR2 讯号的激活在具有 FGFR2 扩增的结直肠癌和胃癌中起关键作用,而瑞戈非尼(regorafenib)/瑞格非尼有效阻断 FGFR2 讯号并表现出抗癌活性。瑞戈非尼(regorafenib)可能是医治 FGFR2 扩增的结直肠癌和胃癌的潜在候选药品。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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