拜万戈(stivarga)、瑞戈非尼(regorafenib)医治结直肠癌的靶点-

  • A+
摘要

   拜万戈 /瑞戈非尼是多种蛋白激酶的抑制剂,在转移性结直肠癌 (CRC) 中发挥抗肿瘤和抗转移活性。据报道,含有 SH2 结构域的磷酸酶 1 (SHP-1)

  拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)是多种蛋白激酶的抑制剂,在转移扩散性结直肠癌 (CRC) 中发挥抗癌和抗转移扩散活性。据报道,含有 SH2 结构域的磷酸酶 1 (SHP-1) 具有肿瘤抑制潜力,因为它充当 p-STAT3Tyr705讯号传导的负调节剂。然而,关于瑞戈非尼(regorafenib)影响 SHP-1 酪氨酸磷酸酶活性并导致 CRC 细胞凋亡和肿瘤抑制的机制知之甚少。在这里,我们发现瑞戈非尼(regorafenib)触发了凋亡细胞去世并显着增强了 SHP-1 活性,这显着减少了 Tyr705 处 STAT3 的磷酸化形式(p-STAT3Tyr705)。重要的是,瑞戈非尼(regorafenib)通过直接破坏 N-SH2 与 SHP-1 的催化 PTP 结构域之间的关联来增强 SHP-1 活性。SHP-1 的 N-SH2 结构域 (dN1) 或点突变 (D61A) 的缺失阻断了瑞戈非尼(regorafenib)诱导的 SHP-1 活性、生长抑制和 p-STAT3Tyr705表达减少的影响,表明瑞戈非尼(regorafenib)触发了构象SHP-1 通过解除其自身抑制而发生变化。体内试验表明,瑞戈非尼(regorafenib)显着抑制异种移植物生长并减少 p-STAT3Tyr705表达,但诱导更高的 SHP-1 活性。总的来说,瑞戈非尼(regorafenib)是一种新型 SHP-1 激动剂,通过增强直接靶向 p-STAT3Tyr705 的SHP-1 活性发挥卓越的抗癌作用.SHP-1 活性的小分子增强可能是一种很有前途的 CRC 医治方式。

  拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)是一种新型多激酶抑制剂,最近已成为第一个获得批准的 CRC 医治方式。在这里,我们进一步深入了解了瑞戈非尼(regorafenib)在体外有效诱导 CRC 细胞凋亡并在体内抑制致瘤性的分子机制。我们还提供了第一个证据,证明瑞戈非尼(regorafenib)是 SHP-1 酪氨酸磷酸酶活性的新型增强剂,可显着减少 p-STAT3Tyr705 的表达。大量证据表明,SHP-1 作为肿瘤抑制因子发挥作用,直接靶向对肿瘤存活和细胞增殖至关重要的 p-STAT3Tyr705的致癌表达。我们的研究首次证明瑞戈非尼(regorafenib)通过直接增强 SHP-1 活性来激活 SHP-1 肿瘤抑制途径,并诱导 CRC 中的细胞凋亡和肿瘤抑制。

  SHP-1在造血细胞和上皮细胞[主要表达和其磷酸酶活性高度依赖于它的结构可变性,通过其开和闭合形式的化学结构证明。由于其 N-SH2 结构域和催化 PTP 结构域之间的分子内互相作用,无配体 SHP-1 的晶体结构参与了自动抑制。值得注意的是,特定残基 D61 形成了一个关键的盐桥,导致“封闭”催化 PTP 域。我们的研究表明,拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)增强的 SHP-1 活性在 CRC 细胞中显着观察到,
拜万戈(stivarga)、瑞戈非尼(regorafenib)医治结直肠癌的靶点-
并且也在含有 5 μM IP 提取物的 SHP-1 中观察到。无细胞纯化的 SHP-1 蛋白进一步证实了瑞戈非尼(regorafenib)直接增强的显着延长的 SHP-1 活性。重要的是,我们还观察到通过在 CRC 细胞中过表达野生型 SHP-1 显着诱导 SHP-1 活性。在 D61A 和 dN1 突变体 SHP-1 表达 CRC 细胞中未观察到这种诱导,表明瑞戈非尼(regorafenib)增强的 SHP-1 活性是由于其在 SHP-1 的抑制性 N-SH2 结构域和催化性 PTP 结构域之间的对接潜力,这直接解除了 SHP-1 的自身抑制。我们还观察到瑞戈非尼(regorafenib)显着下调 p-STAT3Tyr705表达和野生型 SHP-1 表达 CRC 细胞生长的显着抑制,但在 D61A 和 dN1 突变体 SHP-1 表达 CRC 细胞中没有,表明 Tyr705 对 STAT3 去磷酸化的易感性延长是由于瑞戈非尼(regorafenib)增强SHP-1 活性。

  在本研究中,我们通过使用 SHP-1 磷酸酶特异性抑制剂和 siRNA 区别抑制 SHP-1 活性和敲低其表达,验证了 SHP-1 对拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)体外作用的作用。两者都显着减少了瑞戈非尼(regorafenib)对CRC细胞生长抑制的影响,表明SHP-1不仅是瑞戈非尼(regorafenib)诱导生长抑制的关键参与者,而且还是瑞戈非尼(regorafenib)的直接靶点,通过它增强SHP-1酪氨酸磷酸酶活性直接下调 p-STAT3Tyr705。尽管我们在体外验证了 SHP-1 在瑞戈非尼(regorafenib)引发的细胞凋亡或生长抑制中的作用,但来自体内的足够数据动物研究仍然缺乏。生成能产生靶向 SHP-1 的特定短发夹 RNA (shRNA) 的慢病毒,这将是进一步验证 SHP-1 对体内瑞戈非尼(regorafenib)抗癌作用作用的好方式。

  据我们所知,这是第一项揭示拜万戈(stivarga)/瑞戈非尼(regorafenib)作为新型 SHP-1 激动剂在 CRC 临床前模型中的作用的研究。我们还发现瑞戈非尼(regorafenib)可显着触发 SHP-1 肿瘤抑制通路介导的细胞凋亡和抗癌活性。我们的研究表明,SHP-1 可能是一种有用的生物标志物,可用于预测瑞戈非尼(regorafenib)医治 CRC 患病者的治疗效果。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:利奈唑胺片购买

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: